Klara, 1194 in Assisi geboren, ließ sich vom Armutsideal des hl. Franziskus begeistern. Mit achtzehn Jahren verließ sie das Elernhaus, um dem Beispiel des Franziskus zu folgen. Am Palmsonntag 1212 erhielt sie von Franziskus im Portiuncula-Kirchlein das raue Bußkleid und legte die Ordensgelübde ab. Die Familie, vor allem der Vater, widersetzte sich heftig, gab aber schließlich nach. Später folgten zwei ihrer Schwestern und nach dem Tod des Vaters auch ihre Mutter Klaras Beispiel. Franziskus erwarb für sie das Klö­sterchen San Damiano; hier fanden die ersten „Klarissen“ ihre Heimat. Sie lebten in großer Strenge und äußerster Armut. Ihrer schwachen Gesundheit wegen konnte Klara ab 1224 das Bett nicht mehr verlassen, leitete aber tatkräftig ihren schnell sich ausbreitenden Orden. Schon aus dieser Zeit werden Wunder berichtet, die Klara bewirkt haben soll, etwa die Heilung hoffnungslos Kranker. Auch konnte Klara die Sarazenen, die 1240/41 Assisi belagerten, vertreiben: Sie ließ sich vors Tor tragen und hielt ihnen ein Reliquienkästchen (oder eine Monstranz) aus Silber entgegen, worauf die Belagerung abgebrochen wurde. Trotz ihres schmerzlichen Siechtums und vieler Prüfungen war sie immer fröhlich. Ihren längsten Kampf führte sie um die Anerkenung ihrer Ordensregel. Erst zwei Tage vor ihrem Tod erhielt sie die Bestätigung durch Papst Innozenz IV. Klara starb am 11. August 1253, 27 Jahre nach Franziskus. Ihr unverwester Leichnam ruht in der Kirche Santa Chiara in Assisi. Bereits  am 15. Ausust 1255 erfolgte ihre Heiligsprechung durch Papst Alexander IV.

Der Legende nach war Susanna eine Nichte des Papstes Gaius (283-96) und wurde um 304 wegen ihrer Weigerung, einen Adoptivsohn Kaiser Diokletians (284-305) zu heiraten, in ihrem Elternhaus grausam gefoltert und enthauptet. Andere Überlieferungen nennen sie als Stifterin der Kirche S. Maria degli Angeli an den Thermen des Diokletian. Sie sei im Coemeterium Jordanorum nahe den Katakomben des Thrason an der Via Salaria oder dem des Alexander an der Basilika S. Alessandro an der Via Nomentana bestattet worden.
Bereits um 400 wurde Susanna nachweislich als Heilige verehrt. Ausgrabungen unter der - der Überlieferung nach am Ort ihres Martyriums erbauten - Basilika S. Susanna haben ein aus dem 3. Jahrhundert stammendes Haus zutage gebracht, dessen eine Wand mit Bildern der biblischen und unserer Susanna bemalt war; da de Basilika erst aus dem 8. Jahrhundert stammt, kann eine bis in diese späte Zeit benutzte Hauskirche zu ihren Ehren vermutet werden. Reliquien sind heute in der ihr geweihten Kirche in Rom.

Nikolaus, Sohn des Weinbauern, Schiffseigners und Kaufmanns Johann Cryfftz (Krebs), studierte ab 1416 in Heidelberg die Fächer Mathematik und Theologie, dann in Padua die kanonisches Recht, das er 1424 mit dem Doktorat abschloss. 1425 trat er in den Dienst des Trierer Erzbischofs Otto von Ziegenhain, gleichzeitig studierte er an der Universität Köln Philosophie und Theologie und lehrte als Dozent des Kanonischen Rechts. 1427 weilte er als Sekretär und Bevollmächtigter seines Bischofs in Rom, im September desselben Jahres wurde er Dekan des Stiftes St. Florin in Koblenz. 1430 ernannte ihn der Trierer Erzbischof Ulrich von Manderscheid zu seinem Kanzler.
1432 bis 1437 nahm er teil am Konzil von Basel und erlebte die Auseinandersetzungen mit Jan Hus; er setzte sich intensiv mit dessen Positionen auseinander und erarbeitete einen Kompromiss, der die böhmische Bewegung vom Vorwurf der Häresie freispricht und auch den Laienkelch akzeptiert, andererseits festhält, dass es wahre Kirche nur unter dem Primat des Papstes gebe. Eine Einigung der katholischen Kirche mit den Hussiten sollte Cusanus im Auftrag des Papstes 1452 bei Gesprächen in Eger erreichen; dies scheiterte, nicht zuletzt weil Cusanus' Rivale Johannes von Capestrano, der ebenfalls in die Gespräche einbezogen war, dies verhinderte. Trotz aller Anerkennung reformatorischer Ideen durch Cusanus blieb aber auch seine unbedingte Forderung nach Anerkennung der päpstlichen Autorität ein Trennungsgrund; der Reformator Johannes Kymeus nannte ihn abwertend des Papstes Herkules wider die Deutschen.
Einheit der Kirche und der Religionen war Cusanus zeitlebens ein zentrales Thema. Beim Baseler Konzil schwenkte er von der Konzilspartei, die eine konziliare Verfassung der Kirche und eine von Rom unabhängigere deutschen Kirche forderte, um zur päpstlichen Partei, weil er die Einheit der Kirche gefährdet sah. Es ging ihm um die Eintracht der Christenheit, wie seine 1434 abgeschlossene Schrift "De Concordantia Catholica" ("Über die katholische Eintracht"), zeigt: Er entwickelte auf der Grundlage eines historisch-kritischen Denkens ein Reformprogramm, das die Eintracht in der Christenheit durch eine Rückkehr zu den Ursprüngen wieder herstellen sollte. Berühmt wurde vor allem seine Entlarvung der Konstantinischen Schenkung, nach der Kaiser Konstantin dem römischen Papst die Westhälfte des Römischen Reiches geschenkt habe; was 700 Jahre lang von niemand ernsthaft bezweifelt wurde, stellte der 33-jährige erstmals als Fälschung hin!
1435 wurde Cusanus zum Diakon geweiht und zum Propst des Stiftes Münstermaifeld ernannt, 1436 wurde er zum Priester geweiht. 1437 führte er im Auftrag von Papst Eugen IV. in Konstantinopel - dem heutigen Ístanbul - Verhandlungen über eine Annäherung von orthodoxer und katholischer Kirche. 1438 reist er mit dem Kaiser, dem Patriarchen und 28 Metropoliten zum Konzil von Ferrara-Florenz und wirkte so mit an der - später widerrufenen - Union der katholischen Kirche mit den Kirchen der Orthodoxie. In den Jahren 1438 bis 1448 hahm er als päpstlicher Gesandter an den deutschen Reichs- und Fürstentagen teil und setzte sich ein für die Erneuerung der Verbindungen der Kirche in Deutschland zum Papst.
Cusanus gilt als bedeutendster Philosoph des 15. Jahrhunderts. Als erster lehrte er die Unendlichkeit des Kosmos und leitete damit zur mathematischen Wissenschaft der Neuzeit über; die Erde verlor damit ihre Stellung als Mittelpunkt des Weltalls, denn in der Unendlichkeit gibt es kein fixes Zentrum. 1440 erschien seine wohl bedeutendste Schrift "De Docta Ignorantia" ("Über das belehrte Nichtwissen"): Das unendliche Universum sei nicht wissenschaftlich einzufangen, sondern anbetungswürdig und Gegenstand der Mystik. Er erneuerte das Paradox des Sokrates, dass die wahre Weisheit in der Erkenntnis der eigenen Begrenztheit liege. Cusanus sah die Welt als Ausfaltung (explicatio) des Wesens Gottes, in das alle Dinge eingefaltet sind (complicatio), er beeinflusste damit u. a. Giordano Bruno. An die Lehre von Jesus Christus schließt sich dabei ein Kapitel über die Kirche an, weil sie allein den Menschen zur wahren Erkenntnis leiten könne und in ihr das Einigungswerk Christi abgebildet werde.
Die von ihm überlieferten Predigten geben Zeugnis, wie tief er vom christlichen Offenbarungsglauben durchdrungen war und immer wieder über die Kraft der Vernunft Annäherungen an den verborgenen Gott suchte. 1445 erschien Cusanus' Trilogie "De Deo abscondito"("Vom verborgenen Gott"), "De quaerendo Deum" ("Vom Fragen nach Gott") und "De filiatione Dei" ("Von der Gotteskindschaft"), außerdem der erste von zehn mathematischen Traktaten, "De geometricis transmutationibus" ("Von den geometrischen Verwandlungen").
Der Fall Konstantinopels - des heutigen Ístanbul - 1453 erschütterte ihn; er entwickelte die Vision eines Dialogs der Religionen. In seiner Schrift De pace fidei, Über den Frieden im Glauben von 1453 setzen sich Vertreter der verschiedenen Nationen und Religionen auseinander; Gott habe den Völkern jeweils ihre eigenen Propheten und Lehrer gesandt, es gelte, die eine Religion in der Mannigfaltigkeit der Bräuche zu erkennen und in gegenseitiger Achtung friedlich zu leben. 1460 wurde dieser Ansatz fortgeführt in seiner Cribratio Alchorani, Sichtung des Korans.
1448 gelang es Cusanus, mit dem Wiener Konkordat die Einheit der Kirche zu retten, er wurde nun von Papst Nikolaus V. zum Kardinal ernannt. 1450 wurde er Bischof von Brixen als vom Papst eingesetzter Gegenbischof gegen den dort amtierenden Kanzler des Herzogs von Tirol. Papst Nikolaus V. schickte Cusanus 1451/52 auf Legationsreise mit dem Auftrag der Kirchenreform im Deutschen Reich. Er hielt Diözesansynoden ab und bemühte sich um eine Reform der Klöster. Nach dem Tod von Papst Nikolaus galt er als möglicher Nachfolger.
Nach lang anhaltenden Auseinandersetzungen um sein Bistum Brixen musste Cusanus 1458 Herzog Sigismund von Tirol weichen, er wurde von seinem dem Humanismus zugewandten Freund, dem neu ernannten Papst Pius II., nach Rom gerufen, zum Generalvikar ernannt und entwarf 1459 ein Programm zur Generalreform der Kirche, Reformatio generalis: Aufgabe sei die Rückkehr zum Urbild des Glaubens in Jesus Christus; im Glauben an ihn und in der Liebe zu ihm bestehe die wahre Einheit der Kirche; der Papst solle sich von einem ständigen Konzil aus Kardinälen unterstützen und in seiner Amtsführung überprüfen lassen. 1461 erschien seine "Sichtung des Korans", lat. "Cribratio Alchorani". 1460 versuchte er noch einmal die Rückkehr nach Brixen, wurde in Bruneck von Sigismund überfallen und wich endgültig nach Rom aus.
Cusanus entschloss sich zur Errichtung einer Stiftung schon einige Jahre vor seiner Erhebung zum Kardinal: Zusammen mit seiner Schwerster Klara und seinem Bruder Johannes wollte er nach dem Tod seines Vaters das gesamte elterliche Vermögen der Stiftung zuwenden, die den Namen seines Patrons Nikolaus erhielt und die zwischen 1450 und 1457 ein Hospital an der Stelle errichtete, an der zuvor am Ufer der Mosel eine Nikolauskapelle stand. In seiner Heimatgemeinde Kues - dem heutigen Bernkastel-Kues - hielt sich Cusanus zum letzten Mal im November 1451 während seiner Legationsreise auf, das von ihm gestiftete Hospital hat er also nie selbst gesehen.
Cusanus starb während einer Reise im Zusammenhang mit einem von Papst Pius II. geplanten Kreuzzug gegen die Türken: er hatte den Auftrag, die in Mittelitalien marodierenden Kreuzfahrer zu sammeln und nach Ancona zu bringen, von wo die Kreuzzugsflotte auslaufen sollte.
Cusanus' Leib ruht in Rom, sein Herz in der Kapelle des von ihm gestifteten St.-Nikolaus-Hospitals in Bernkastel-Kues. Das Geburtshaus von Cusanus wurde 1980 vollständig renoviert und enthält seitdem die ständige Ausstellung "Nikolaus von Kues, 1401 - 1464, Leben und Werk im Bild".

Im Mai 1802 wurde in der Priscilla-Katakomben in Rom das Skelett  einer jungen Frau gefunden; neben ihrem Kopf lag eine gläserne Ampulle mit vermeintlichen Blutresten. Neben der Inschrift "Pax Tecum Filomena" (Friede mit dir, Philomena), sind in Stein gemeißelte Marterwerkzeuge zu sehen.
Historisch belegte Daten gibt es nicht, aber Privatoffenbarungen aus dem 19. Jahrhundert (etwa von der Ordensfrau Maria Luisa di Gesù und Don Francesco). Philomena soll sich geweigert haben, mit dem Kaiser Diokletian verheiratet zu werden, und nach verschiedenen Martern enthauptet worden sein. Das Skelett wurde nach Neapel und von dort nach Mugnano del Cardinale in der Diözese Nola gebracht. Der neuen Heiligen wurden Regen nach langer Dürre sowie Heilungen von Kranken zugeschrieben, ihre Verehrung verbreitete sich rasch in Italien, dann darüber hinaus. Auch der hl. Pfarrer von Ars, Johannes-Maria Baptist Vianney, verehrte Philomena. Papst Pius  IX., der zu ihrem Schrein nach Mugnano gepilgert war, verlieh Philomena den Ehrennamen "Beschützerin des Rosenkranzes".